Universität Hohenheim
 

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Schmidt, Dietmar

Studien zur Synthese von Pyripyropenen und Strukturanaloga durch Cyclisierungen

Studies on the synthesis of pyripyropenes and related compounds via cyclization reactions

Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:100-opus-2809
URL: http://opus.uni-hohenheim.de/volltexte/2008/280/


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SWD-Schlagwörter: Cyclisation , Epoxide , Geraniol , Schwefeldioxid
Freie Schlagwörter (Deutsch): Acyclierung, Cholesterol-o-Acycltransferase, Diketocarbonsäuren, Epoxyolefin, Iodcyclisierung, 5-Hydroxy-3-oxo-pent-4-ensäure
Freie Schlagwörter (Englisch): Acylation, Cholesterol-o-Acycltransferase, Diketo pentanoic acids, Epoxyolefine, Iodo cyclization, 5-Hydroxy-3-oxo-pent-4-enoic acids
Institut: Institut für Chemie
Fakultät: Fakultät Naturwissenschaften
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Beifuß, U. Prof. Dr.
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 16.10.2007
Erstellungsjahr: 2007
Publikationsdatum: 23.07.2008
 
Lizenz: Hohenheimer Lizenzvertrag Veröffentlichungsvertrag mit der Universitätsbibliothek Hohenheim ohne Print-on-Demand
 
Kurzfassung auf Deutsch: Im Jahr 1993 isolierten Omura et al. aus dem Kulturüberstand von Aspergillus fumigatus FO 1289 eine neue Substanzklasse, die sich formal aus einem polyoxygenierten Sesquiterpen und einem 6-(3-pyridyl)-subsituierten α-Pyron ableiten ließ und deswegen Pyripyropene genannt wurden. Bis heute inhibieren Pyripyropene von allen getesteten Substanzen das Enzym Cholesterol-O-Acyltransferase (ACAT), das eine Schlüsselfunktion im Fettstoffwechsel beim Menschen ausübt, am wirkungsvollsten. Solche Verbindungen stellen einen vielversprechenden Ansatz bei der Behandlung von Krankheiten wie Arteriosklerose, die ihre Ursache in der Störung des Fettstoffwechsels haben, dar.
Anfänglich wurden Vorversuche zur verbesserten Totalsynthese von Pyripyropen E nach literaturbekannten Verfahren durchgeführt. Aus den großen Schwierigkeiten beim Aufbau der Schlüsselverbindungen wurden die folgenden Arbeitsschwerpunkte der vorliegenden Doktorarbeit festgelegt: a) selektive γ-Acylierung von 2-substituierten Acetessigsäureestern, b) effektive Umwandlung von β, δ-Diketocarbonsäuren in 4-Hydroxy-2H-pyran-2-one, c) optimierte Cyclisierung von epoxyolefin-substituierten 6-Pyridyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-onen durch Variation der Parameter Lewis-Säuren, Lösungsmittel und Temperatur, d) Entwicklung einer neuen effektiven Methode für die Synthese von 6-substituierten 4-Hydroxy-2H-pyran-2-onen und anderer Heterocyclen und e) Anwendung der unter a) bis d) ausgearbeiteten Ergebnisse bei der effizienten Totalsynthese von drei Naturstoffen mit 4-Hydroxy-2H-pyran-2-on-Gerüst.
Das Cyclisierungssubstrat der Geranylreihe, das 3-[7-(2,3-Epoxy-2,3-dihydrogeranyl)]-6-(3-pyridyl)-4-hydroxy-pyran-2H-pyran-2-on, wurde in einer neunstufigen Synthese aus Geraniol mit 18 % Gesamtausbeute aufgebaut und dann in Cyclisierungsexperimenten mit zwölf verschiedenen Brønsted- bzw. Lewis-Säuren umgesetzt. Dabei wurden in flüssigem Schwefeldioxid abhängig von der Lewis-Säure bis zu vier Produkte isoliert: ein Pyrano[4,3-b]chromen-1-on (α-Pyron), ein Pyrano[2,3-b]chromen-4-on (γ-Pyron), ein 7-Oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-an und ein durch Epoxidöffnung entstandenes Diol, dessen Struktur durch Totalsynthese bewiesen wurde.
In der Farnesylreihe wurde das Cylisierungssubstrat analog desjenigen der Geranylreihe in einer neunstufigen Synthese mit 20 % Gesamtausbeute, ausgehend von (E,E)-Farnesol, aufgebaut und dann cyclisiert. Es wurde ein untrennbares Gemisch aus acht verschiedenen Isomeren erhalten.
Bei Iodcyclisierungen wurde 3-(7-Geranyl)-6-(3-pyridyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on einmal ohne Base mit Iod in Acetonitril umgesetzt. In einem anderen Experiment wurde zuerst durch Deprotonierung mit Kaliumcarbonat das korrespondierende Enolatanion erzeugt, welches dann mit Iod zur Reaktion gebracht wurde. Ohne Base wurde das Iod-substituierte Pyrano[2,3-b]pyran-4-on-Derivat (γ-Pyron) gebildet, bei Umsetzung mit Iod nach Deprotonierung entstand dagegen eine Mischung aus zwei Iod-α-pyronen: einem Pyrano[4,3-b]pyran-5-on (endo-Produkt) und einem Furo[3,2-c]pyran-4-on (exo-Produkt).
Aus den gesammelten Erfahrungen beim Aufbau der Substrate für die Cyclisierungsexperimente in der Geranylserie wurde eine neue Synthese von 6-substituierten 4-Hydroxy-2H-pyran-2-onen entwickelt: das Hauptprinzip beruht auf der in situ Freisetzung der außerordentlichen empfindlichen 5-Hydroxy-3-oxo-pent-4-ensäuren aus ihren stabilen Biskalium-Salzen mit TFA bei tiefen Temperaturen, gefolgt von einer spontanen Lactonisierung dieser Säuren im Reaktionsmedium TFAA zu den korrespondierenden Pyronen. Die Effektivität dieses Verfahrens wurde an zwölf Beispielen eindrucksvoll demonstriert.
Das 5-Phenyl-substituierte Biskalium-Salz wurde außerdem zum effektiven Aufbau von Heterocyclen genutzt: es wurden jeweils ein Pyrazol und ein Isoxazol in hohen Ausbeuten synthetisiert.
Aus der neuen Pyronsynthese wurde die Totalsynthese von drei Naturstoffen mit 4-Hydroxy-2H-pyran-2-on-Gerüst abgeleitet:
1. Die aus Pseudomonas fluorescens isolierte Verbindung Sch-419560 wurde in einer vierstufigen Synthese, ausgehend von 2-Hexylacetessigsäureethylester, mit 62 % Gesamtausbeute hergestellt.
2. Das aus Garcinia conrauana Engl. (Guttiferae) isolierte Pyron 3?,3?-Dimethylallylconrauanalacton wurde, beginnend mit 2-Prenylacetessigsäureethylester, in einer fünfstufigen Synthese mit 64 % Gesamtausbeute hergestellt.
3. Abschließend konnte der aus Mimulus aurantiacus isolierte Naturstoff Aurantiacon in einer siebenstufigen Synthese, ausgehend von 2-Hydroxybuttersäure, mit 62 % Gesamtausbeute synthetisiert werden.
 
Kurzfassung auf Englisch: In 1993 Omura et al. isolated from the culture broth of Aspergillus fumigatus FO 1289 a new class of compounds that exhibit a polyoxygenated sesquiterpene and α-pyrone and therefore was called pyripyropenes. Up to now pyripyropenes represent the most potent inhibitors of the enzyme cholesterol-O-acyl transferase (ACAT) that plays a key role in human fat metabolism. For example, arteriosclerosis have its origin in a fat digestion disorder and therefore ACAT-inhibiting agents like pyripyropenes shows a new promising approach in the treatment of this cholesterol level depending diseases.
In the beginning preliminary studies were performed on improving the synthesis of pyripyropene E according to literature known procedures. From the big difficulties arriving from the synthesis of the key compounds this work focussed on: a) selective γ-acylation of 2-substituted aceto acetic esters, b) effective conversion of β, δ-diketo carboxylic acids into 4-hydroxy-2H-pyran-2-ones, c) optimized cyclization of epoxyolefine substituted 6-pyridyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-ones by variation of different parameters like Lewis acids, solvents and temperature, d) design of a new efficient method for the synthesis of 6-substituted 4-hydroxy-2H-pyran-2-ones and related heterocycles, e) application of the in a) to d) elaborated results on the efficient total synthesis of three naturally occurring compounds with a 4-hydroxy-2H-pyran-2-on skeleton.
The cyclization substrate in the geranyl series, the 3-[7-(2,3-epoxy-2,3-dihydrogeranyl)]-6-(3-pyridyl)-4-hydroxy-pyran-2H-pyran-2-one, was synthesized in a nine step sequence starting from geraniol with 18 % overall yield. In the following experiments this epoxide was cyclized in liquid sulphur dioxide with twelve different Brønsted and Lewis acids. Dependent on the Lewis acid up to four products were isolated: a pyrano[4,3-b]chromen-1-one (α-pyrone), a pyrano[2,3-b]chromen-4-one (γ-pyrone), a 7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-ane and a diol generated from opening of the epoxide function. The structure of the diol was unambiguously determined by total synthesis.
In the farnesyl series the cyclization substrate was assembled in total analogy to that one of the geranyl series in a nine step sequence with 20 % overall yield starting from (E,E)-farnesol. After the cyclization experiments an inseparable mixture of eight different isomers were obtained.
During a series of iodocyclization experiments 3-(7-geranyl)-6-pyridyl-4-hydroxy-2H-pyran-one was reacted with iodine in acetonitrile without a base. In another experiment the corresponding enolate anion was generated by deprotonation with potassium carbonate and then was brought to reaction with iodine. Without base the iodo substituted pyrano[2,3-b]pyran-4-one derivative (γ-pyrone) was formed. The reaction of the enolate anion with iodine resulted in a mixture of two iodo substituted α-pyrones, a pyrano[4,3-b]pyran-5-one (endo product) and a furo[3,2-c]pyran-4-one (exo product).
From the experience that was gained by the assembly of the cyclization substrates in the geranyl series a new synthesis of 6-substituted 4-hydroxy-2H-pyran-2-ones was developed: The main principle was the in situ release of the extraordinary sensitive 5-hydroxy-3-oxo-pent-4-enoic acids through protonation of their stable bispotassium salts with TFA at low temperature, followed by spontaneous lactonization of these acids in the reaction media TFAA leading to the corresponding pyrones in high yields. The effectiveness of this procedure was impressively demonstrated in twelve examples.
The 5-phenyl-substituted bispotassium salt was used for the construction of heterocycles: one pyrazole and one isoxazole were synthesized in high yields.
Based on the new pyrone synthesis the total synthesis of three natural products with a 4-hydroxy-2H-pyran-2-one framework was carried out.
1. The compound Sch-419560 isolated from Pseudomonas fluorescens was synthesized in a four step sequence starting from ethyl 2-hexylacetoacetate with 62 % overall yield.
2. The α-pyrone 3?,3?-dimethylallylconrauanalactone isolated from Garcinia conrauana Engl. (Guttiferae) was synthesized via a four step sequence starting from ethyl 2-prenylacetoacetate with 64 % overall yield.
3. Finally, the natural product aurantiacone isolated from Mimulus aurantiacus was synthesized via a seven step sequence starting from 2-hydroxybutyric acid with 62 % overall yield.

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