TY - THES T1 - Studien zur Synthese von Pyripyropenen und Strukturanaloga durch Cyclisierungen A1 - Schmidt,Dietmar Y1 - 2008/07/23 N2 - Im Jahr 1993 isolierten Omura et al. aus dem Kulturüberstand von Aspergillus fumigatus FO 1289 eine neue Substanzklasse, die sich formal aus einem polyoxygenierten Sesquiterpen und einem 6-(3-pyridyl)-subsituierten α-Pyron ableiten ließ und deswegen Pyripyropene genannt wurden. Bis heute inhibieren Pyripyropene von allen getesteten Substanzen das Enzym Cholesterol-O-Acyltransferase (ACAT), das eine Schlüsselfunktion im Fettstoffwechsel beim Menschen ausübt, am wirkungsvollsten. Solche Verbindungen stellen einen vielversprechenden Ansatz bei der Behandlung von Krankheiten wie Arteriosklerose, die ihre Ursache in der Störung des Fettstoffwechsels haben, dar. Anfänglich wurden Vorversuche zur verbesserten Totalsynthese von Pyripyropen E nach literaturbekannten Verfahren durchgeführt. Aus den großen Schwierigkeiten beim Aufbau der Schlüsselverbindungen wurden die folgenden Arbeitsschwerpunkte der vorliegenden Doktorarbeit festgelegt: a) selektive γ-Acylierung von 2-substituierten Acetessigsäureestern, b) effektive Umwandlung von β, δ-Diketocarbonsäuren in 4-Hydroxy-2H-pyran-2-one, c) optimierte Cyclisierung von epoxyolefin-substituierten 6-Pyridyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-onen durch Variation der Parameter Lewis-Säuren, Lösungsmittel und Temperatur, d) Entwicklung einer neuen effektiven Methode für die Synthese von 6-substituierten 4-Hydroxy-2H-pyran-2-onen und anderer Heterocyclen und e) Anwendung der unter a) bis d) ausgearbeiteten Ergebnisse bei der effizienten Totalsynthese von drei Naturstoffen mit 4-Hydroxy-2H-pyran-2-on-Gerüst. Das Cyclisierungssubstrat der Geranylreihe, das 3-[7-(2,3-Epoxy-2,3-dihydrogeranyl)]-6-(3-pyridyl)-4-hydroxy-pyran-2H-pyran-2-on, wurde in einer neunstufigen Synthese aus Geraniol mit 18 % Gesamtausbeute aufgebaut und dann in Cyclisierungsexperimenten mit zwölf verschiedenen Brønsted- bzw. Lewis-Säuren umgesetzt. Dabei wurden in flüssigem Schwefeldioxid abhängig von der Lewis-Säure bis zu vier Produkte isoliert: ein Pyrano[4,3-b]chromen-1-on (α-Pyron), ein Pyrano[2,3-b]chromen-4-on (γ-Pyron), ein 7-Oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-an und ein durch Epoxidöffnung entstandenes Diol, dessen Struktur durch Totalsynthese bewiesen wurde. In der Farnesylreihe wurde das Cylisierungssubstrat analog desjenigen der Geranylreihe in einer neunstufigen Synthese mit 20 % Gesamtausbeute, ausgehend von (E,E)-Farnesol, aufgebaut und dann cyclisiert. Es wurde ein untrennbares Gemisch aus acht verschiedenen Isomeren erhalten. Bei Iodcyclisierungen wurde 3-(7-Geranyl)-6-(3-pyridyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on einmal ohne Base mit Iod in Acetonitril umgesetzt. In einem anderen Experiment wurde zuerst durch Deprotonierung mit Kaliumcarbonat das korrespondierende Enolatanion erzeugt, welches dann mit Iod zur Reaktion gebracht wurde. Ohne Base wurde das Iod-substituierte Pyrano[2,3-b]pyran-4-on-Derivat (γ-Pyron) gebildet, bei Umsetzung mit Iod nach Deprotonierung entstand dagegen eine Mischung aus zwei Iod-α-pyronen: einem Pyrano[4,3-b]pyran-5-on (endo-Produkt) und einem Furo[3,2-c]pyran-4-on (exo-Produkt). Aus den gesammelten Erfahrungen beim Aufbau der Substrate für die Cyclisierungsexperimente in der Geranylserie wurde eine neue Synthese von 6-substituierten 4-Hydroxy-2H-pyran-2-onen entwickelt: das Hauptprinzip beruht auf der in situ Freisetzung der außerordentlichen empfindlichen 5-Hydroxy-3-oxo-pent-4-ensäuren aus ihren stabilen Biskalium-Salzen mit TFA bei tiefen Temperaturen, gefolgt von einer spontanen Lactonisierung dieser Säuren im Reaktionsmedium TFAA zu den korrespondierenden Pyronen. Die Effektivität dieses Verfahrens wurde an zwölf Beispielen eindrucksvoll demonstriert. Das 5-Phenyl-substituierte Biskalium-Salz wurde außerdem zum effektiven Aufbau von Heterocyclen genutzt: es wurden jeweils ein Pyrazol und ein Isoxazol in hohen Ausbeuten synthetisiert. Aus der neuen Pyronsynthese wurde die Totalsynthese von drei Naturstoffen mit 4-Hydroxy-2H-pyran-2-on-Gerüst abgeleitet: 1. Die aus Pseudomonas fluorescens isolierte Verbindung Sch-419560 wurde in einer vierstufigen Synthese, ausgehend von 2-Hexylacetessigsäureethylester, mit 62 % Gesamtausbeute hergestellt. 2. Das aus Garcinia conrauana Engl. (Guttiferae) isolierte Pyron 3?,3?-Dimethylallylconrauanalacton wurde, beginnend mit 2-Prenylacetessigsäureethylester, in einer fünfstufigen Synthese mit 64 % Gesamtausbeute hergestellt. 3. Abschließend konnte der aus Mimulus aurantiacus isolierte Naturstoff Aurantiacon in einer siebenstufigen Synthese, ausgehend von 2-Hydroxybuttersäure, mit 62 % Gesamtausbeute synthetisiert werden. KW - Cyclisation KW - Epoxide KW - Geraniol KW - Schwefeldioxid CY - Hohenheim PB - Kommunikations-, Informations- und Medienzentrum der Universität Hohenheim AD - Garbenstr. 15, 70593 Stuttgart UR - http://opus.uni-hohenheim.de/volltexte/2008/280 ER -