TY  - THES
T1  - Glucocorticoid-induziertes Wachstum von Tumorzellen : systematische Quantifizierung, Signalmechanismen und Inhibition
A1  - Gündisch,Sibylle
Y1  - 2010/08/30
N2  - Glucocorticoide (GC) wie Dexamethason (Dex) werden in der Tumortherapie häufig
eingesetzt, zum einen als Zytostatika zur Behandlung hämatopoetischer Tumoren
und zum anderen als Adjuvantien zur Reduktion von Nebenwirkungen in der
Behandlung solider Tumoren. In den letzten Jahren wurde jedoch gezeigt, dass GC
die Wirkung von Zytostatika auf Zellen solider Tumore abschwächen können. Durch
Vorarbeiten in unserer Arbeitsgruppe kam der Verdacht auf, dass GC in der Lage
sind, Proliferation von Tumorzellen zu induzieren.
In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals die GC-induzierte Proliferation von
Tumorzellen systematisch untersucht. Das beschleunigte Tumorzellwachstum wurde
mittels repetitiver Mikroskopie, Impedanzanalyse, Bestimmung der DNASyntheserate, der enzymatischen Aktivität sowie der absoluten Zellzahl validiert. Eine Quantifizierung ergab, dass 6 von 10 Zelllinien verschiedenster solider Tumoren mit Proliferation auf GC reagierten. Darüber hinaus konnten die in vitro erhobenen pro-proliferativen Effekte der GC durch einen Tierversuch mit einer Lungenkarzinomzelllinie ebenfalls in vivo bestätigt werden. Des Weiteren wurden 139 primäre Proben von Kindern mit akuter Leukämie getestet und bei 15% der Proben ein Überlebensvorteil der Tumorzellen durch GC gemessen; eine Probe zeigte sogar GC-induzierte Proliferation. Demzufolge konnte der anti-apoptotische und pro-proliferative Effekt von GC nicht nur auf etablierten Zelllinien solider Tumore, sondern auch auf primären hämatopoetischen Tumorzellen nachgewiesen werden.
Knockdown-Studien in Zellen solider Tumoren zeigten eine wichtige Rolle des
Glucocorticoidrezeptors für die GC-induzierte Proliferation, welche des Weiteren
durch die beiden Proteinkinasen Akt und p38-MAPK vermittelt wurde. GC-induzierte
Proliferation konnte durch Apoptoseinduktion verhindert werden, die einerseits durch klinisch einsetzbare Substanzen, wie beispielsweise Vincristin herbeigeführt wurde, andererseits durch induzierbare Expression des pro-apoptotischen Moleküls Caspase-3.
Zusammenfassend charakterisiert die vorliegende Arbeit GC-induzierte Proliferation von Tumorzellen als neue, Tumorzell-gerichtete Nebenwirkung von GC. Die Daten sprechen für einen zurückhaltenden Einsatz von GC während der
Tumortherapie sowie für die Durchführung weiterführender präklinischer und
klinischer Studien, die einen effektiveren und sichereren Einsatz von GC während
der Tumortherapie aufzeigen.
KW  - Glucocorticosteroide
KW  - Tumorzelle
KW  - Proliferation
KW  - Inhibition
CY  - Hohenheim
PB  - Kommunikations-, Informations- und Medienzentrum der Universität Hohenheim
AD  - Garbenstr. 15, 70593 Stuttgart
UR  - http://opus.uni-hohenheim.de/volltexte/2010/488
ER  -