RT Dissertation/Thesis
T1 Wechselwirkungen zwischen humanen Darmmastzellen und humanen Darmfibroblasten
A1 Montier,Yves
WP 2008/09/05
AB Fibroblasten spielen eine zentrale Rolle in der Pathogenese von Fibrose, da sie die Hauptquelle der extrazellulären Matrixproteine sind. Allerdings ist die Regulation der Fibroblasten bei der Bildung der  extrazellulären Matrix, der Mechanismus der zum Kontrollverlusst der extrazellulären Matrix Homeostase bei der chronischen Entzündung führt, und die Funktion, die humane Darmmastzellen dabei spielen, noch nicht verstanden.
Mastzellen besitzen eine Schlüsselrolle bei allergischen Reaktionen, sind aber auch an der Immunabwehr, bei Gewebeneubildungsprozessen wie z.B. der Wundheilung, der Angiogenese und der Fibrogenese beteiligt. Die Arbeitgruppe von Prof. Bischoff konnte bereits zeigen, dass humane Darmfibroblasten Apoptose in humanen Darmmastzellen unabhängig von den bekannten Mastzell-Wachstumsfaktoren Stem Cell Factor, IL-3, IL-4 und Nerve Growth Factor unterdrücken. In meiner Arbeit konnte ich nun zeigen, dass die Effekte von Fibroblasten auf Mastzellen von IL-6 vermittelt werden. Es wurden die molekularen Interaktionen zwischen humanen Mastzellen und humanen Fibroblasten, beide isoliert und aufgereinigt aus Darmgewebe, untersucht. Das Überleben der Mastzellen bei Anwesenheit von Fibroblasten konnte mit einem anti-IL-6 Antikörper verhindert werden. Mastzellen, die mit IL-6 inkubiert wurden, überlebten bis zu 3 Wochen, genauso wie Mastzellen, die mit Fibroblasten co-kultiviert wurden. Stimuliert durch die Co-Kultivierung mit Mastzellen oder durch Mastzellmediatoren, produzieren Darmfibroblasten IL-6. Außerdem bilden Fibroblasten nach Stimulation mit Mastzellmediatoren das antifibrotische Enzym Matrixmetalloproteinase-1. Matrixmetalloproteinase-1 wird als multifunktionelles Molekül betrachtet, da es nicht nur am Umsatz der Collagenfasern in der extrazellulären Matrix beteiligt ist, sondern auch an der Teilung zahlreicher ?Nicht-Matrix?-Substrate und Zelloberflächenmoleküle, weshalb ihm eine Rolle bei der Regulation der Zellfunktionen zugeschrieben wird. Erstaunlicherweise verlieren Fibroblasten, die mit Mastzellen co-kultiviert, oder mit Matrixmetalloproteinase-1 behandelt werden, ihre Konfluenz. Die von Mastzellen in Fibroblasten ausgelöste Matrixmetalloproteinase-1 Expression, hängt von dem MEK/ERK Signalweg ab, wie unsere Inhibitionsexperimente zeigten.
 Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die vorliegende in vitro Studie zeigt, dass Mastzellmediatoren Fibroblasten stimulieren IL-6 zu bilden und umgekehrt die Bildung von IL-6 durch Fibroblasten das Überleben der Mastzellen fördert. Außerdem induzieren Mastzellmediatoren die Expression von Matrixmetalloproteinase-1 in Fibroblasten. Die Ergebnisse meiner Arbeit deuten darauf hin, dass Mastzellen, die an fibrotischen Stellen akkumulieren, Fibrogenese eher unterdrücken als Fibrogenese unterstützen.

K1 Interleukin 6
K1 Metalloproteinasen
K1 Interleukin-6
K1 Matrix-Metalloproteinase-1
PP Hohenheim
PB Kommunikations-, Informations- und Medienzentrum der Universität Hohenheim
UL http://opus.uni-hohenheim.de/volltexte/2008/284