TY  - THES
T1  - Neuartige Kupfer-katalysierte und übergangsmetallfreie Methoden zum Aufbau von Heterocyclen
A1  - Rekowski,Szymon
Y1  - 2023/04/19
N2  - Heterocyclen sind Grundgerüste zahlreicher Arzneimittel und daher von hoher Bedeutung in der Medizinischen Chemie. Infolgedessen besteht naturgemäß eine hohe Nachfrage nach Methoden zum Aufbau von Heterocyclen. Die Anforderungen an neue Synthesemethoden für Heterocyclen sind mittlerweile sehr hoch, da sie nicht nur effizient und selektiv, sondern darüber hinaus auch nachhaltig sein müssen. Diese Anforderungen können sowohl durch übergangsmetallfreie als auch übergangsmetallkatalysierte Reaktionen erfüllt werden. So gelingt die übergangsmetallfreie Darstellung einer Vielzahl unterschiedlicher Heterocyclen durch radikalische, kationische und anionische Cyclisierungen sowie durch pericyclische Reaktionen. Seit kurzem nimmt die Bedeutung von elektro- und photochemischen Methoden in der Heterocyclen-Synthese sehr stark zu. Bei der übergangsmetallkatalysierten Heterocyclen-Synthese spielen vor allem Pd- und Cu-Katalysatoren eine herausragende Rolle. Zum Pd-katalysierten Aufbau von N-Heterocyclen ist insbesondere die intramolekulare Buchwald-Hartwig-Aminierung hervorzuheben. Mittlerweile weiß man, dass sich viele Pd-katalysierte Reaktionen auch mit Cu-Katalysatoren durchführen lassen. Vor dem Hintergrund, dass Cu-Katalysatoren aufgrund der höheren Häufigkeit von Cu wesentlich preisgünstiger sind und dass man zur Durchführung Cu-katalysierter Reaktionen meistens auf teure Liganden verzichten kann, ist ihre sehr große Bedeutung in der Heterocyclen-Synthese leicht nachzuvollziehen. Beispielsweise lassen sich viele N-Heterocyclen durch intramolekulare Ullmann-Reaktionen mit hervorragenden Ausbeuten und hohen Selektivtäten darstellen. Hierbei spielen bisfunktionalisierte Substrate mit zwei Zentren unterschiedlicher Reaktivität eine tragende Rolle. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, neue effiziente und hochselektive Synthesemethoden zum Aufbau relevanter N- bzw. O-Heterocyclen zu entwickeln. Dabei sollten insbesondere Cu-katalysierte Reaktionen mit bisfunktionalisierten Substraten entwickelt werden. Es sollte zudem geprüft werden, ob sich die entsprechenden Umsetzungen auch in Abwesenheit von Übergangsmetall-Katalysatoren durchführen lassen. Benzodioxine und 2,3-Dihydrobenzodioxine weisen viele interessante biologische Eigenschaften auf, jedoch sind die bislang für ihre Synthese zur Verfügung stehenden Möglichkeiten überschaubar. Darum beschäftigt sich der erste Teil dieser Dissertation mit der Entwicklung einer neuen Methode zum diastereospezifischen Aufbau von (Z)-2-Aryliden-2,3-dihydrobenzodioxinen (Z)-80 (Schema 48) durch Umsetzung von 3-arylsubstituierten (Z)-1,2-Dibromarylpropenen (Z)-82 mit Catecholen 83. Während das Modellsubstrat (Z)-82a (R1 = Ph) durch Reduktion und nachfolgende Bromierung von a-Bromzimtaldehyd dargestellt werden kann, wurden die übrigen Substrate (Z)-82 in drei Stufen aus den entsprechenden Benzaldehyden hergestellt. Die anschließende Optimierung der Modellreaktion unter verschiedenen Reaktionsbedingungen ergab, dass sich die besten Ergebnisse unter übergangsmetallfreien Bedingungen erzielen ließen. Die höchste Ausbeute an (Z)-80a (R1 = Ph, R2 = H) erhielt man, wenn man 1 Äquivalent (Z)-82a mit zwei Äquivalenten 83a (R2 = H) in Gegenwart von vier Äquivalenten Cs2CO3 in DMF 18 h bei 140 °C umsetzte. Bemerkenswert ist, dass diese übergangsmetallfreie Domino-Reaktion, die aus einer intermolekularen O-Allylierung und einer nachfolgenden intramolekularen O-Vinylierung besteht, hochdiastereospezifischen verläuft: bei Einsatz von (Z)-1,2-Dibrom-3-phenyl-2-propen [(Z)-82a] entsteht ausschließlich (Z)-2-Benzyliden-2,3-dihydrobenzodioxin [(Z)-80a]. Diese hohe Diastereospezifität wurde auch bei den Umsetzungen aller anderen Substrate (Z)-82 beobachtet. Die 2-Aryliden-2,3-dihydrobenzodioxine (Z)-80 konnten mit Ausbeuten von bis zu 89% erhalten werden. Die Methode toleriert sowohl unterschiedliche Substituenten am Aromaten von (Z)-82 als auch unterschiedlich disubstituierte Catechole 83. DFT-Kalkulationen, die in Kooperation mit Prof. Bharatham, NIPER Nagar (Mohali), entstanden, legen nahe, dass die intramolekulare O-Vinylierung nicht über eine Alkin- sondern über eine Alkenzwischenstufe verläuft. Die diastereospezifische Umsetzung des E-konfigurierten Substrats (E)-82a (R1 = Ph) zum entsprechenden (E)-2-Benzyliden-2,3-dihydrobenzodioxin [(E)-80a] unterstützt diese Annahme. Der zweite Teil dieser Arbeit beschäftigte sich mit der intramolekularen Cu(I)-katalysierten Cyclisierung von o-Halobenzylidenguanylhydrazon-Salzen (E)-86 zum direkten Aufbau von N-1 unsubstituierten 1H-Indazolen 84 (Schema 49). Die Synthese von Indazolen dieses Typs ist von besonderem Interesse für die Medizinische Chemie, weil sie das Grundgerüst einiger wichtiger Krebsmedikamente bilden. Die Substrate (E)-86 wurden durch Kondensation von o-Halobenzaldehyden mit Aminoguanidin-Hydrochlorid mit Ausbeuten von bis zu 90% dargestellt. Die anschließende Cyclisierung unter Verwendung von 10 mol% CuI, 30 mol% DMEDA und 0.5 Äquivalenten Cs2CO3 lieferte die 1H-Indazole 84 in Ausbeuten von bis zu 75%. Die Umsetzungen wurden bei 120 °C in DMF für 5 h in einem verschlossenen Glasröhrchen durchgeführt. Die Methode toleriert eine ganze Reihe von Substituenten am Aromaten der Substrate. Aufgrund von DFT-Kalkulationen, die in Kooperation mit Prof. Bharatham, NIPER Nagar (Mohali), entstanden, kann man davon ausgehen, dass es zunächst zu einer E/Z-Isomerisierung des Substrats 86 kommt, an die sich eine Metall-Komplexierung mit nachfolgender C,N-Bindungsbildung anschließt. Die abschließende Hydrolyse des 1H-Indazol-1-carboximidamids liefert das N-1 unsubstituierte 1H-Indazol 84. 

KW  - Heterocyclische Verbindungen
KW  - Katalyse
KW  - Kupfer
KW  - Indazol
KW  - Übergangsmetall
CY  - Hohenheim
PB  - Kommunikations-, Informations- und Medienzentrum der Universität Hohenheim
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UR  - http://opus.uni-hohenheim.de/volltexte/2023/2143
ER  -