TY  - THES
T1  - Der Einfluss des Osteoblasten- und Tumorzellfibronektins auf die Immunzellen
A1  - Kraft,Sabrina
Y1  - 2015/02/19
N2  - Die Rolle der osteoblastischen Nische bei der Hämatopoese ist Gegenstand aktueller Forschung. Diese Arbeit befasste sich mit der Funktion des Fibronektins, das von den Osteoblasten stammt, bei der Hämatopoese. Es zeigte sich durch die Abwesenheit des Osteoblastenfibronektins eine Erhöhung der hämatopoetischen Stammzellen und granulozytären monozytären Progenitoren (GMP). Durch Abwesenheit die Osteoblastenfibronektins fehlt vor allem die Fibronektinisoform EDA. Diese Arbeit konnte erstmals einen direkten Zusammenhang zwischen der Differenzierung der hämatopoetischen Stammzellen, sowie GMPs und EDA zeigen. Dies war assoziiert mit einer veränderten Expression von zwei Integrinen, α4β7 und α5β1. Die beeinträchtigte Differenzierung der GMPs führte zu einer Verminderung der monozytären und granulozytären Vorläuferzellen, welche vermehrt inflammatorische, tumorwachstumshemmende Zytokine produzieren. Es zeigte sich auch eine Verminderung der myeloiden Suppressorzellen (MDSCs), die normalerweise das Wachstum von Tumoren durch T-Zell vermittelte Immunsuppression und die Produktion von tumorfördernden Zytokinen begünstigen. Die Verminderung der MDSCs wäre somit bei der Bekämpfung von Tumoren von Vorteil. In der Tat zeigte sich ein verlangsamtes Tumorwachstum bei zwei Tumormodellen (murinen Melanomen und humanen  Brustkrebsknochenmetastasen), was auf eine verminderte Anzahl der MDSCs und einer verstärkten Produktion von wachstumshemmenden Zytokinen der Monozyten zurückzuführen war. Dieser Effekt war T-Zell unabhängig. Durch Transferexperimente mit in vitro differenzierten myeloiden Vorläuferzellen in An- bzw. Abwesenheit von EDA und der Induktion von Melanomen konnte ein kausaler Zusammenhang zwischen vermindertem Tumorwachstum und Osteoblastenfibronektin bestätigt werden. Diese führten nach Anwesenheit von EDA während ihrer Differenzierung wieder zu einem vermehrten Tumorwachstum. Erstmals konnte somit ein Einfluss des Osteoblastenfibronektins auf die Immunzelldifferenzierung und deren späteren Funktion gezeigt werden. 
Im zweiten Teil der Arbeit konnte gezeigt werden, dass der Verlust des endogenen FN bzw. des EDA von humanen Brustkrebszellen zu einem verminderten Wachstum und vermehrten Vorkommen von Makrophagen im Tumor führt. Das Zytokinprofil dieser Makrophagen zeigte, dass in Abwesenheit von EDA vermehrt tumorhemmende M1-Makrophagen im Tumor zu finden sind. Dass für das verminderte Tumorwachstum tatsächlich die Makrophagen verantwortlich sind, konnte die Depletion der Makrophagen in den Mäusen zeigen, da die Tumore danach wieder ein verstärktes Tumorwachstum aufwiesen. Es konnte somit erstmals ein Einfluss der veränderten Matrixproduktion auf Makrophagen in Tumoren gezeigt werden. 

KW  - Fibronektin
KW  - Osteoblaste
KW  - Tumorzelle
KW  - Immunzelle
KW  - Makrophage
CY  - Hohenheim
PB  - Kommunikations-, Informations- und Medienzentrum der Universität Hohenheim
AD  - Garbenstr. 15, 70593 Stuttgart
UR  - http://opus.uni-hohenheim.de/volltexte/2015/1046
ER  -